[헬로티]

감염증 스크리닝 시스템 개발 경위

COVID-19로 대표되는 신흥·재흥 감염증이 우리의 평온한 일상을 위협하고 있다.

[학생, 도쿄에 가는군. 자네를 잘 봐서 하는 부탁인데, 이 할머니를 도쿄에 함께 데려가 주지 않겠나. 불쌍한 할머니야. 아들이 렌다이지의 광산에서 일하고 있었는데, 이번 유행성감기라는 놈으로 아들도 며느리도 죽고 말았다네.] (가와바타 야스나리의 단편소설 ‘이즈의 무희(伊豆の踊子)’(SHINCHO BUNKO）제7장에서 인용)

구 제일고 학생이었던 가와바타 야스나리가 이즈를 여행한 것은 약 100년 전인 1918년 가을, 일본인 2명 중 1명 정도가 걸리고, 40만 명 가까이가 사망한 스페인독감(강독화된 A형 인플루엔자(H1N1 아형))이 유행하고 있던 시절로, 인플루엔자 바이러스가 발견되기 15년 정도 전의 일이다.

이때 죽은 사람들은 아들과 며느리 등 젊은이들이 많았던 것과 아들이 광산이라는 폐쇄 공간에서 일하고 있었다는 내용이 리얼하므로 가와바타가 실제로 이즈에서 보고 들은 것들이라고 생각된다. 스페인독감이라고 불리는 것은 당시 스페인은 제1차 세계대전에 참전하지 않았으며, 정보가 통제되지 않았기 때문이다. 전 세계적으로 스페인독감으로 사망한 사람은 제1차 세계대전에서 죽은 사람보다 많은 2000만 명에서 4000만 명에 달하는 것으로 알려져 있다.

2009년 스페인독감과 동일한 H1N1 아형 인플루엔자(2009 h1n1 swine flu)가 다시 유행했다(재흥 감염증). 다행히 2009 h1n1 swine flu는 강독화되어 있지 않았는데, 스페인독감처럼 강독화되어 있었다면 더 심각한 결과를 초래했을 것이다. COVID-19의 치사율은 스페인독감에 가까우며, 앞으로의 추이가 걱정된다.

필자는 2005년경부터 당시 후생노동성 나하 검역 소장이었던 아베 시게도 선생의 요청으로 단시간에 감염증 등의 유병자 탐지가 가능한 시스템 연구를 시작했다. 나하 검역소는 나하 공항과 나하 항구 양쪽의 검역을 맡고 있었다. 대형 선박은 1000명 정도의 승객이 타고 있기 때문에 1시간에 1000명의 유병자 탐지를 할 수 있는 것이라면 좋겠다는 요청이 있었다. 1시간은 3600초이므로 1인당 3.6초라는 것이 된다. 처음부터 무모한 도전이었다.

당시 필자는 신설한 수도대학도쿄(현 도쿄도립대학)의 신임 교수로 시스템 개발의 경험도 없고 연구실에는 책상밖에 없었지만, 졸업 논문의 주제가 되면 좋지 않을까 하는 가벼운 생각으로 받아들였다. 무엇보다 아베 시게도 선생은 필자의 전임교인 방위의과대학교를 졸업한 군의관을 교육하는 육상자위대 위생학교의 전 교장으로, 전 육상자위대 장관이었으므로 필자는 요청을 거절할 수 없었다. 그 당시에는 장래에 연구가 진전돼 감염증의 국제적인 전문지에 논문을 발표할 수 있게 되고, 2명의 학생이 이 주제로 박사학위를 취득해 일본과 몽골의 국립대학 교원이 되리라고는 예상치도 못했다. 아베 시게도 선생은 필자에게도 학생들에게도 최대의 은인이다.

전임의 방위의과대학교에서는 재해 의료를 연구하고 있었다. 그중에서 1995년에 일어난 지하철 사린 사건으로, 사린 중독 환자를 치료한 의사 등 의료 종사자의 2차 오염이 문제가 되고 있었다. 게이오대학병원의 보고에서는 희생자를 치료한 응급실 의사 15명 중 11명(73%)에서 시야 협착이 확인되고, 8명에서 2mm 이하의 현저한 축동이라는 사린 중독 증상이 확인됐다. 즉, 신경독인 사린에 의해 부교감신경의 신경전달물질인 아세틸콜린의 분해 효소, 콜린에스테라아제의 작용이 저해되고, 부교감신경의 활성이 비정상적으로 항진해 동공의 수축(축동)이나 서맥(때로는 심정지) 등의 증상이 나타난다.

덧붙여서 사린 치료약인 아트로핀에는 부교감신경을 차단하는 작용이 있기 때문에 중세 이탈리아에서는 아트로핀의 원료가 되는 벨라도나(아름다운 여성의 뜻)라고 불리는 가지과의 다년초로 안약을 만들어 귀부인들이 눈동자를 크게 하기 위해 사용한 것 같다. 이것은 눈동자(동공)의 크기를 조절하는 동공괄약근이 부교감신경의 지배를 받기 때문인데, 벨라도나를 짠 즙으로 만든 안약의 과도한 사용은 아마도 해로울 것이다.

앞서 말한 바와 같이 당초에는 의료 종사자의 2차 오염을 방지한다는 것이 연구의 동기 부여였다. 즉, 가능한 한 환자와 접촉하지 않고 진단하는 것이 가장 중요한 과제이며, 이 과제는 다음의 2단계로 집약된다.

(1) 2차 오염 방지를 위해 바이탈 사인을 비접촉으로 측정한다.

(2) 비접촉으로 구한 바이탈 사인으로부터 건강 상태를 진단한다.

(1)을 실현하기 위해 마이크로파 레이더를 이용한 호흡과 심박의 비접촉 측정, 서모그래피를 이용한 체온의 비접촉 측정을 실시했다. 또한, 2차 오염이 예상되는 가장 일반적인 질병이 감염증이었으므로, 전신성 염증반응증후군(Systemic In fl ammatry Response Syndrome : SIRS)의 진단 기준 중 비접촉으로 측정 가능한 호흡수, 심박수, 체온을 측정해 SIRS 발병의 유무를 판정하기로 했다. SIRS는 패혈증 환자가 다발성 장기 부전으로 이행했는지의 여부를 판단하는 기준으로, 증상이 없어지는 환자와 더욱 위독해지는 환자를 예상하는 지침이었다. SIRS의 판정은 각 지표마다 판정의 임계값이 정해져 있다. 단, SIRS의 판정을 하기 위한 각 지표는 성인을 대상으로 하고 있어 어린이에게는 적용할 수 없으며, 또한 비접촉으로 측정할 수 없는 지표도 있기 때문에 이 임계값을 이용하지 않고 선형판별에 의해 감염군과 비감염군을 구하기로 했다. 이렇게 방위의과대학교에서는 SIRS의 비접촉 진단법 연구를 실시했지만, 시스템 개발에 이르지는 못했다.

재해 의료 분야의 레이더 활용에 관해서는 미국의 연방위기관리청(Federal Emergency Management Agency)의 보고가 있으며, 잔해 속의 피해자를 구출하는 수단으로서 바이탈 사인 측정에 대해 서술하고 있다. 레이더를 사용한 감염증을 포함한 병태의 비접촉 진단법에 대해서는 이 연구 그룹이 분야를 선도하고 있다.

공항 검역을 위한 시스템 개발

수도대학도쿄(현 도쿄도립대학)의 경영공학을 전공하는 학생들과 함께 개발해 나하 공항에 시험적으로 설치한 감염증 스크리닝 시스템을 그림 1에, 감염증 스크리닝 실시 화면을 그림 2에 나타냈다. 검은 원통 모양의 부분에 손바닥으로부터 맥을 측정하기 위한 도플러 레이더 혈류계를 설치하고, 크림 모양의 통 부분에는 흉복부의 움직임으로부터 호흡수를 측정하기 위한 10GHz의 소형 도플러 레이더를 설치했다. 서모그래피는 나하 검역소의 서모그래피를 이용했다. 당시 연구비가 거의 없었기 때문에 모두 학생들이 직접 만들었다.

그림 2는 해외에서 들어온 여행객의 스크리닝 실시 화면이다. 5초의 측정 시간 동안 왼쪽의 정상인에서는 발열이 확인되지 않고 심박수와 호흡수가 비교적 낮은 값을 보인 반면, 오른쪽의 유병인에서는 발열(빨간 부분 얼굴 표면 온도>35.4℃ 체온=얼굴의 표면 온도＋1.6℃)이 확인되고 호흡수, 심박수도 정상인에 비해 높은 값을 나타냈다. 유병 여부의 판단은 비접촉으로 구한 호흡수, 심박수, 얼굴 표면 온도를 설명변수로 하는 선형판별식을 이용하는 매우 심플한 알고리즘을 이용하고 있다. 검역소의 간호사가 확인한 결과, 오른쪽의 유병인은 발열을 포함한 감기 증상을 보이고 있었다. 측정 시간을 5초로 제한했지만, 이동 시간을 포함해 1인당 9.2초의 시간이 걸렸다. 목표한 1인당 3.6초에는 훨씬 미치지 못했지만, 이와 같은 1인씩 측정하는 시스템에서는 1인당 9.2초의 측정 시간은 거의 한계에 가깝다고 생각된다. 1인당 검사 시간은 10초 이하였지만, 1대의 시스템으로 150인승의 중형기 탑승자 전원의 스크리닝을 하면 30분 가까이 걸리므로 여러 개의 시스템을 동시에 운용하는 것이 바람직하다. 콜레라 이외의 감염증이 발병하면, 체온, 호흡수, 심박수의 상승이 확인된다. 이 시스템은 감염증 발병에 따르는 바이탈 사인의 변화를 감지하기 위한 것으로, 잠복기 환자의 스크리닝에는 이용할 수 없다.

그림 3에 이 시스템의 블록 다이어그램을 나타냈다. 호흡 센서는 통 모양의 센싱부에 내장되어 있기 때문에 측정되고 있는 측은 의식하지 못한다. 그렇기 때문에 피검자가 의식하지 못한 상태로 호흡수를 측정할 수 있다. 제안 시스템은 마이크로파를 이용하고 있기 때문에 옷을 입고 측정해도 영향을 받지 않는다. 호흡수는 그 중요성에 비해 임상 현장에서 실제로 측정되는 경우가 적은 것은 번거롭기로 하고 ‘지금부터 호흡을 측정합니다’라고 말하면 그것을 의식하게 되기 때문이라고 생각된다. 여성 간호사가 맥을 잡는 척을 하면서 호흡수를 세는 일은 가끔 있지만, 남성 의사가 여성 환자의 흉부 움직임을 육안으로 측정하는 것은 닥터 하라스먼트(의사들의 희롱)이라는 말도 생겨난 오늘날 쉬운 일은 아니다.

자위대 중앙병원의 임상 연구

제안 시스템을 이용해 계절성 인플루엔자에 걸린 자위대 중앙병원의 입원 환자 57명과 정상인 35명의 스크리닝을 실시했다. 57명의 입원 환자는 모두 타미플루 또는 리렌자를 투여받았으며, 약 반수의 환자가 발열하지 않았다. 유병인군(인플루엔자군)과 정상인군의 판별에는 선형판별 함수를 이용했다. 선형판별에서는 동일한 군내 거리가 최소로 군간 거리가 최대가 되는 함수를 구한다. 즉, 군내 거리와 군간 거리를 나타내는 연립방정식의 극값 문제로 행렬 계산에 의해 일의적으로 최적해를 얻을 수 있다. 선형판별 함수는 이하에 나타냈다. 여기서 X₁은 심박수, X₂는 호흡수, X₃은 얼굴 표면 온도이다.

Z(X₁, X₂, X₃) = 35.5-0.21X₁-0.48X₂-0.36 X₃

Z(X₁, X₂, X₃)의 부호가 마이너스일 때, 감염 의심, 플러스일 때, 정상인으로 판정한다. 이 식에 의해 구한 Z값과 체온의 관계를 그림 4에 나타냈다. ●이 정상인, ▲이 유병인(인플루엔자 환자)를 나타내고 있다. 일부에 오검출도 확인되지만, 37℃ 이하의 보통 체온의 유병인도 포함해 비교적 정확하게 판별되어 있다. 타미플루와 리렌자 등 항인플루엔자 약을 투여 받았기 때문에 보통 체온의 환자가 많았음에도 불구하고, 비교적 고정밀도로 정상인과 인플루엔자 환자를 판별하는 것에 성공했다. 스크리닝의 정밀도를 나타내는 감도는 89%로, 항인플루엔자 약 복용에 의해 보통 체온의 환자가 많은 점을 감안하면 이 감도는 상당히 가치가 있다. 항인플루엔자 약 복용에 의해 체온은 보통으로 돌아왔어도 아직 증상이 없어진 것은 아니므로 호흡수나 심박수는 곧바로 정상치로 돌아오지 않기 때문이다.

제안 시스템은 비교적 간단한 구성이면서 보통 체온인 인플루엔자 환자의 스크리닝이 가능하다. 선형판별은 비교적 간편한 스크리닝법이며, 비교적 균일한 모집단에 대해서는 효과적이다. 제안 시스템은 스크리닝의 알고리즘은 매우 심플하지만, 계측장치의 본체와 데스크탑 PC도 포함하면 대규모 장치로 간단히 이동할 수 있는 것은 아니었다.

탁상형 시스템의 개발

그렇기 때문에 나리타공항 검역 소장(당시)의 요청을 받아 기내 검역에서 사용 가능한 소형 시스템의 개발을 시작했다. 보통 검역에서는 1인당 체크 시간은 매우 짧아 고정밀의 감염증 스크리닝을 실시하는 것은 곤란하다. 따라서 특정 지역에서 심각한 감염증이 발생했을 때에 공항 도착 후, 승객이 비행기에서 내리기 전에 기내에 검역관이 들어가 검역을 할 필요가 생긴다(기내 검역).

그림 5에 10대의 시제작한 탁상형 감염증 스크리닝 시스템을 나타냈다. 나리타공항 검역소에서 사용하지는 못했지만, 나리타 국제공항 클리닉(일본의과대학)에서 시험 운용을 했다. 이 시스템은 실용화를 생각해 코스트 다운을 도모했다. 서모그래피 대신에 서모바일 어레이(왼쪽 위)를 이용하고, 호흡수는 24GHz의 도플러 레이더(아래 중앙), 심박수는 비접촉으로도 측정 가능하지만, 안정성과 코스트를 생각해 광전맥파 센서를 이용했다. 제품 디자인은 SAMUSUNG의 디자이너 경험이 있는 도쿄도립대학의 김석진 선생이 맡아 주었다.

나리타 국제공항 클리닉(아카누마 마사히코(赤沼 雅彦) 소장)에서 54명의 감염증 환자와 33명의 정상인을 대상으로 평가를 실시한 결과, 감도 96.3%, 특이도 81.8%의 결과를 얻었다. 일반 클리닉에는 상기도염이나 인플루엔자 환자가 많지만, 나리타 국제공항 클리닉에는 말라리아가 의심되는 환자도 있고 다양한 환자를 대상으로 한 스크리닝에서는 높은 감도를 얻을 수 있었다.

【도쿄도의 고도 연구】를 통해 개발한 도쿄 올림픽․패럴림픽 선수촌에서 사용하는 것을 가정한 시스템의 개발

또한, 도쿄 올림픽 선수촌에서 사용하는 것을 가정해 그림 6에 나타낸 시스템을 도쿄도의 고도 연구(동남아시아의 신흥·재흥 감염증의 유행 최소화에 기여하는 종합적인 예방 의학 시스템 구축-신속·고신뢰성 신흥 감염증 스크리닝 시스템의 개발-)의 지원을 받아 시제작했다. 즉, 직사각형의 세로 길이로 상부와 하부에 독립된 2개의 감염증 스크리닝 시스템을 내장, 상부의 시스템에서 서있는 선수에 대응하고, 하부의 시스템에서 앉아 있는 선수의 감염증 스크리닝을 한다. 표준적인 측정 시간은 10초를 예상하고 있다.

심박수의 비접촉 측정을 위해서는 Web Camera를 이용해 심박에 따르는 얼굴의 휘도 변화로부터 심박수를 구했다. 호흡수의 측정에는 24GHz 도플러 레이더, 얼굴 표면 온도 측정에는 서모그래피를 사용했다. 서있는 경우, 체동의 영향을 제거하는 것이 요구된다. 현재는 체동의 영향을 완전히 제거하는 데는 이르지 못했지만, 트래킹 방법을 개선함으로써 실제 수준에 근접하는 것이 기대된다.

뉴럴 네트워크를 이용한 감염증 스크리닝 조건의 실시간 최적화

선형판별법은 올림픽 선수촌이나 공항 검역과 같은 다양한 연령, 다양한 질환의 환자가 모이는 장소에서는 충분한 제도를 보장할 수 없다. 그렇기 때문에 항상 최적의 스크리닝 조건을 자동적으로 갱신하는 알고리즘을 개발했다. 뉴럴 네트워크의 일종인 SOM법과 k-means법을 병용한 스크리닝법이다(그림 7). 우선 SOM법을 이용해 각 피검자의 심박수, 호흡수, 얼굴 표면 온도에서 각 피검자의 거리(Umatrix distance)를 구한다. 그 결과, SOM법에 의해 연속적인 매우 많은 계층으로 분류된다. 감염증의 스크리닝에서는 보통 유병인군(감염군)과 정상인군의 2군으로 분류하는 것이 요구되므로 k-means법을 이용해 이 거리(U-matrix distance)를 기초로 2군으로 분류한다. 선형판별 함수와 비교해 이 방법의 장점은 이하의 두 가지이다.

(1) 선형판별 함수와 같이 사전에 판별 기준을 설정할 필요가 없다. 뉴럴 네트워크가 그때마다의 적합한 최적의 판별 조건을 결정한다. 이것은 스크리닝 조건이 불분명한 미지의 감염증 스크리닝을 하는데 있어 매우 유용하다. 이 방법은 동질인가 이질인가만을 판단 기준으로 하고 있으며, 감염증의 증상에 관한 학습(교사)가 필요하지 않다.

(2) 비선형판별법의 일종인 k-means법을 이용하고 있기 때문에 선형판별법과 비교해 스크리닝 정밀도(감도)가 높다.

앞서 말한 자위대 중앙병원의 증례에 대해 선형판별과 뉴럴 네트워크(SOM+k-means법)에 의한 스크리닝 결과를 비교했다. 선형판별의 스크리닝 정밀도(감도)는 89%였는데, 뉴럴 네트워크(SOM+k-means법)을 이용하면 98%로 현저한 감도의 상승이 확인됐다. 항인플루엔자 약 투여에 의해 약 반수의 인플루엔자 환자가 보통 체온이었던 점을 감안하면, 이것은 매우 높은 감도이다. 이 증례에서 서모그래피만을 사용하면 감도는 50% 이하가 되어 버린다. 실제 항공기 탑승 전후에 유병인이 해열제를 복용하는 케이스는 적지 않다. 전 나리타 국제공항 검역 소장인 가미야 등은 논문에서 나리타 국제공항에서 서모그래피만을 사용해 검역 스크리닝을 하는 한계에 대해 서술하고 있다.

맺음말

제안 시스템은 발병한 감염증 환자의 스크리닝을 하는 것으로, 잠복기 감염증 환자의 스크리닝은 할 수 없다. 또한, 때로는 오검출이 나오기도 한다. 이 시스템을 사용함으로써 감염증의 유행을 지연시키는데 도움이 될 것으로 기대되며, 의료기관이 감염증 대유행에 대비하기 위한 시간을 확보할 수 있을 것으로 기대된다. 방역의 관점에서 발병의 피크를 지연시키는 의의는 매우 크다.

제안된 시스템은 10초 정도로 감염증의 발병 유무를 판별할 수 있다. 현재 전 세계적으로 COVID-19가 팬데믹의 양상을 보이고 있다. COVID-19 감염의 확정 진단에는 PCR 검사가 필수이지만, PCR 검사는 시간이 걸리며 또한 바이러스의 양과 검체를 채취하는 의사의 숙련도에 따라서는 잘못된 음성의 결과가 나오기도 한다. 제안 시스템은 이하의 점에서 COVID-19의 PCR 검사에 선행하는 1차 스크리닝에 효과적이라고 생각된다.

(1) 10초로 결과가 나온다.

(2) 검체 채취와 채혈, 그들 검체의 운반이 불필요하다.

(3) 해열제를 먹어도 양성 판정이 가능하다.

이외에도 베트남에서 발생한 전염병 뎅기열의 스크리닝, 집중 치료가 필요한 중증 환자의 추출, 휴대용 시스템을 이용한 몽골의 소아 폐렴(몽골에서 5세 미만의 사망 원인 2위) 환자의 추출 등 바이탈 사인과 AI의 조합에 의해 달성할 수 있는 과제는 일일이 셀 수가 없다.

임상에서는 채혈로 얻은 생화학 지표의 편중을 볼 수 있다. 바이탈 사인 중 호흡수는 폐렴으로 폐포의 가스 교환 기능이 저하했을 때에 대상적으로 증가한다. 이것에 의해 동맥혈의 산소 분압(생화학 지표)가 정상치로 유지될 수 있다(항상성). 몽골의 소아 폐렴 증례에서는 호흡수와 심박수를 모니터함으로써 생화학 지표인 동맥혈의 산소 분압(산소포화도와 상관)이 정상이고, 더구나 해열제를 복용한 소아 폐렴 환자를 정확하게 판정할 수 있었다.

바이탈 사인의 비접촉 측정과 AI의 조합에 의한 판정 기능이 있는 제안 시스템은 2021년 여름 도쿄 올림픽의 경기장과 선수촌에서 COVID-19 감염증 확대 방지 효과가 기대된다. 휴대형 시스템은 접촉형이지만, 약 130g으로 가볍고 병원이나 가정에서 이용함으로써 COVID-19의 조기 발견과 한정된 의료 자원의 유효 활용으로 이어질 것으로 기대된다.

마츠이 타케미, 도쿄도립대학 시스템디자인연구과 전자정보시스템공학영역