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[기술특집] 마이크로 니들 제조에 필요한 금형·성형 기술

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[헬로티]


요시무라 히데노리(吉村 英德) 香川대학


마이크로 니들이란


피부에 바늘을 꽂아 약제를 투여하는 경피투약에서 마이크로 니들 경피투약법이란 무통을 실현하는 마이크로 사이즈의 직경인 미세 바늘을 이용한 방법이다. 


바늘을 미세화함으로써 환자의 통증이나 공포감, 반복 투여에 의한 주사 부위의 경화, 미스에 의한 파손, 부적절한 사용법에 의한 감염증의 위험성, 주사바늘에 의한 상처, 일부를 제외하고 의사에 의한 투여가 필요 등의 과제를 해결할 수 있다고 한다.


마이크로 니들에는 2종류가 있으며, 약액을 투여하는 일반적인 속이 빈 주사바늘을 미세화한 것과, 속이 찬 미세 바늘의 표면에 약제를 도포해 두고 피부에 그것을 삽입하는 것으로 분류된다. 


전자는 당뇨병 환자가 인슐린 자기 투여에 이용하는 33G 사이즈가 테루모(주)에서 판매되고 있으며, 작은 스테인리스판에서 판금 프레스 등으로 성형되어 있다. 약액을 혈관 내에 넣기 위해 천자 길이 5mm에 대해 외경은 0.18mm로 애스펙트비가 크고, 금형의 성형 기술은 매우 고정도의 것이다.


한편 피부는 외면에서부터 각질층, 표피, 진피, 피하조직으로 구성되어 있는데, 후자는 모세혈관이 통과하는 진피까지 삽입하기보다 오히려 표피층에 삽입하는 것이 목적이다. 


약액으로서는 백신이나 스테로이드, 국소마취약이 대상이며, 표피에서 약효가 있는 것 혹은 약제를 혈액에 혼입하고 싶지 않은 것이다. 


우선은 바늘에 의해 배리어인 표면 각질층을 파괴하는 것이 중요한 동시에, 충분한 약효를 나타내는 양을 확보하는 미세 바늘의 수를 늘릴 필요로부터 그림 1에 나타낸 검산형 마이크로 니들 어레이의 디바이스 개발이 이루어지고 있다.


이 글에서는 후자에 대해 서술한다. 일본에서는 주로 히알루론산 등의 수지 재료를 대상으로 검토가 이루어지고 있으며, 미용을 목적으로 눈가에 꽂는 패치가 실용화된 단계에 있다.


수지제 마이크로 니들 어레이의 제조법


1. 피가공 재료 및 간이적인 제조법


마이크로 니들 어레이의 제조법은 여러 가지가 있는데, 대부분이 폴리유산이나 히알루론산 등의 생체적합성 또는 생체분해성의 수지를 재료로 한 마이크로 전사형에 의한 수지 성형으로 검토되고 있다. 즉, 봉합사와 같이 자연적으로 체내에서 안전하게 분해되어 부작용이 없는 재료가 적용되고 있다. 


미세 바늘의 표면에 약제를 도포하거나, 미세 바늘의 수지 재료에 약제를 혼입해 그 바늘을 표피 내에 꽂는다. 이러한 방법에서는 기본적으로는 엄밀한 약제량의 제어는 어렵지만, 후자에서는 끝단이 꺽어지는 구조로 해 표피에 잔존시키면 어느 정도 약제량을 한정할 수 있다. 


또한 생체분해성 수지는 가수분해하면서 서서히 약제를 용출하기 때문에 장기간 약제 투여가 가능하다는 장점도 있다.


어레이 상의 각 바늘 형상은 천자성 향상을 위해 그림 1과 같이 테이퍼 형상으로 되어 있는 것이 바람직하다. 



제조법의 한 예로서 검산 형상의 펀치 공구[그림 2 (a)]를 가열, 그 펀치 끝단을 수지 플레이트에 눌러서 국소적으로 용융한 후 펀치를 떼어 놓는 방법이 있으며, 수지가 물엿처럼 끝단을 향해 늘어나면서 가늘어지고 파단되어 테이퍼 형상이 형성된다[동 그림 (b), (c)].


검산형 펀치 공구는 반도체 프로세스로 실리콘에서 에칭하거나, 금속 블록 등에서 다이싱소나 와이어 방전가공으로 제거하거나 해서 제작할 수 있다. 


대기에서 어레이의 외주로부터 냉각되기 때문에 바늘 높이로 분포되기 쉬운데 펀치를 외주를 향해 두껍게 하거나, 그림 2 (a)와 같이 외주에 벽을 만들어 분위기 온도 분포를 제어하거나 함으로써 바늘 높이 분포를 10μm 이내로 억제하는 것이 가능하게 되어 있다. 



L자형이나 ‘コ’ 모양의 펀치로 하면, 원형 횡단면이 아니라 약이 고이는 곳이 있는 바늘도 만들 수 있다. 그러나 이 간이 제조법은 떼어 내는 속도나 온도 관리가 어렵고, 역시 바늘 치수의 정도나 형성 범위의 한계가 낮은 것이 현 상황이다.


2. 마이크로 금형을 이용한 제조법


앞에서 말했듯이 간이적인 제조법으로는 바늘 치수 정도가 낮다. 고정도로 마이크로 수지 성형하기 위해서는 역시 성형형 표면 상에 형성된 마이크로 사이즈의 3차원 형상을 용융 수지에 전사하는 것이 바람직하다.



우선, 검산형 마이크로 니들 어레이의 치수 사양으로서 가미할 수 있는 것을 서술한다. 그림 3은 2007년도 지역 신생 컨소시엄 연구개발사업으로 검토된 것이다. 


체모 및 각질층의 두께가 있고, 진피에 대한 침습을 줄이기 위해 바늘 높이는 약 0.6mm 전후가 적당하다고 생각된다. 진피에 존재하는 통점의 평균 간격은 0.2mm 정도라고 알려져 있으며, 진피에 도달해도 무통으로 하기 위해 바늘의 평균 굵기는 약 0.1mm로 한다. 


바늘 끝단이 쉽게 각질층을 찌르기 위해 바늘 끝단 라운딩은 R 0.015mm 이하로 하고, 천자성의 향상, 바늘의 좌굴 억제를 위해 특히 끝단 근방에서는 테이퍼 형상으로 한다. 


바늘 끝단에 충분한 응력이 작용하고 각질층을 찌를 수 있도록 인접하는 바늘의 간격은 0.8mm 이상으로 하는데, 한편 디바이스는 장기간 찌르고 있어도 방해가 되지 않게 반창고와 같은 접착제로서 약 □10×10×두께 t 0.1mm 정도로 생각된다. 이 경우, 바늘 표면에 대한 충분한 약제 도포량을 감안하면 바늘 수는 80~100개 정도이다. 


생체 내에 침입하는 약제를 만들기 위해서는 생체 안전성, 항균성을 확보할 필요가 있으며, 수지 성형의 금형 재료로는 식품가공이나 제제에서 이용되는 스테인리스강이 적합하다고 생각된다. 


반도체 프로세스에서 실리콘 모형을 제작, 니켈 등의 도금으로 금형을 제작하는 방법의 검토가 많은데, 니켈은 알레르기의 민감화가 많다고 하는 등의 과제가 있다. 스테인리스강이라면 생체 적합성으로서 적용하기 쉽다.



그림 4는 마이크로 금형의 전사가공법이다. 수지 플레이트 표면만의 가공이기 때문에 상측 금형만을 가열한다. 수지의 융점(고강도 폴리글리콜산에서는 약 240℃) 이상인데, 이 정도의 온도라면 스테인리스강의 열사이클에 의한 피로도 문제없다. 


상측 금형을 수지 표면에 꽉 눌러 수지 표면만을 용융해 금형 표면 형상을 전사, 금형의 가열을 멈추고 용융 수지가 고화한 후에 이형한다. 


금형을 강제 냉각하면 가공 사이클의 단축화는 가능하며, 수 십초~수 분으로 1사이클 성형할 수 있다고 생각한다. 임프린트 가공이 아니라, 고정수압 하에서 냉각 시의 수축을 억제하면 비교적 고정도로 디바이스를 대량 생산할 수 있기 때문에 사출성형법도 사용할 수 있다.


임프린트 가공이나 사출성형에 의해 마이크로 형상을 만드는 경우는 성형기의 오목형 구석부에 대한 충만이 곤란하며, 전사압을 높이거나 혹은 공기가 고이지 않도록 구멍을 관통으로 하는 등의 방법을 취할 필요가 있다. 



개발한 니들 어레이는 여러 개의 테이퍼 관통 구멍이 있는 스테인리스 금형으로 제작했다. 그림 5는 그 관통 구멍 형상이고, 그것에 의해 제작된 어레이 디바이스가 그림 6이다. 


마이크로 전사가공에서는 구석부에 대한 충만을 위해 200MPa 정도의 전사성을 부여한다는 보고도 있으며, 이 고압 하에서는 금형의 손상이 심해진다. 그러나 관통 구멍에서는 수 십 MPa 정도로 끝나기 때문에 전사 횟수도 매우 크게 할 수 있다.



베이스 수지 플레이트 표면에 있는 십자의 홈(그림 6)은 수지와 스테인리스 금형의 열팽창계수의 차이에 의한 수지의 전사면 내 수축을 억제하기 위해 응력 차단벽을 설정한 것이다. 이 방법에 의해 매우 고정도의 바늘 어레이가 형성 가능해졌다. 금형의 관통 구멍의 테이퍼부는 테이퍼 드릴에 의해 절삭해 형성된 것이다.


마이크로 금형 제조를 위한 새로운 기술


앞에서 소개한 금형 제조법에서는 드레싱으로 끝단을 테이퍼 형상으로 한 전극으로 복잡한 테이퍼 구멍을 1구멍씩 새겨 가는 창성 방전가공이나 특주의 테이퍼 드릴날을 사용한 절삭가공으로 형성한다. 


이에 코스트가 매우 높고, 프로세스 타임도 매우 길어지기 때문에 금형의 양산화가 실현되지 않는다. 또한 이와 같은 금형을 제조할 수 있는 정밀 가공 메이커는 매우 적다. 


백신 등의 연간 투여 총수를 감안해 보면, 다이세트에 여러 개의 금형을 배열해 1회의 전사가공으로 바늘 디바이스를 대량 생산하는 것이 현실적이며, 그러기 위해서는 금형의 대량 생산 기술이 필요하다.



이에 이번 연구에서는 저렴하고 대량으로 마이크로 금형을 제조하는 방법으로서 초미세립 스테인리스강을 재료로 해 드릴날이나 블랭킹가공 등에 의해 미세한 여러 개의 원주 관통 구멍을 뚫은 후, 둥근머리 펀치 등을 이용해 구멍 상부와 구멍 근방을 가압하고 접촉면 측의 구멍부를 미공화시켜 테이퍼부를 성형하는 방법을 제안한다(그림 7). 이것은 기계가공과 소성가공에 의한 새로운 복합가공이다.


거의 바늘의 높이가 되는 두께 1mm의 SUS304 혹은 SUS316 판재에 스폿페이싱 구멍을 뚫은 후, 드릴에 의한 기계가공으로 직경 ø0.1mm의 관통 구멍을 뚫는다. 


그 후에 스폿페이싱 구멍과 반대측의 개구부에 둥근머리 혹은 돔 모양의 펀치를 밀어넣어 구멍을 변형시키고 금형 끝단이 되는 테이퍼 형상으로 한다. 스트레이트 드릴이면 이 사이즈의 것은 시판되어 있으며, NC 밀링커터 등에 의해 쉽게 단시간에 저렴하게 관통 구멍을 뚫을 수 있다. 


또한 돔 형상의 펀치에 대해서도 와이어 방전가공기에 의한 제거가공으로 용이하고 또한 비교적 고정도로 펀치 어레이를 만들 수 있다. 


펀치 어레이이와 관통 구멍의 위치맞춤의 문제는 있지만, 다소의 초기 어긋남은 펀치 압입 중에 펀치가 탄성변형에 의해 휘어지고 펀치 끝단이 관통 구멍 중앙에서 벗어나기 때문에 큰 문제는 아니다. 


그러나 드릴의 스트레이트 관통 구멍의 테이퍼화를 하는 제2공정에서, 구멍 내면은 자유 표면이기 때문에 일반적인 스테인리스강으로는 마이크로 가공에서 표면 거칠기가 문제가 된다. 


이 문제의 해결책이 되는 새로운 재료 기술의 하나로서 초미세립 스테인리스강이 있다. 소성변형에 의한 자유 표면 거칠기는 결정립 지름에 영향을 받는다고 알려져 있으며, 초미세립 강이면 억제할 수 있다. 



또한 SUS304 강에서는 가공 유기 마르텐사이트 변태가 있는데, 미세립에서는 비교적 분포에 편차가 없고 표면 굴곡을 억제할 수 있다. 그림 8은 이 마이크로 관통 구멍의 성형 결과로, 초미세립 스테인리스강에서는 목적한 형상을 형성할 수 있는 것을 알 수 있다.


기계가공의 한계를 넘기 위해서는 기계가공, 소성가공, 포트리소 에칭 등의 하이브리드화가 중요하다. 또한 마이크로 소성가공에서는 사이즈 효과 때문에 표면 성상이 문제가 되는데, 초미세립 금속은 유용하다고 생각되어 이 글에서는 마이크로 금형의 제조법에 대한 적용으로서 그 한 예를 나타낸 것이다. 


앞으로도 여러 가지 가공 기술의 장점을 조합한 하이브리드화나 금형 재료 기술이 향상되어 금형 제조 기술이 발전하기를 기대한다.


이번 검토에서 이용된 초미세립 강 SUS304 강 및 실험 결과는 공동 연구처인 ㈜코마츠세이키(小松精機)공작소에 의해 제공된 것으로, 감사의 마음을 표한다.










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